快捷搜索:

国际学校

当前位置:www.0805.com > 国际学校 > 利用小分子诱导细胞重编程,心肌疾病治疗有新

利用小分子诱导细胞重编程,心肌疾病治疗有新

来源:http://www.sswank.com 作者:www.0805.com 时间:2019-09-04 15:27

生命科学学院钟涛教授领导的研究合作团队,近期在促进心肌细胞形成的研究中取得了新的突破。他们首次利用斑马鱼系统筛选到了能够特异性促进心肌细胞发生和形成的小分子化合物。这一研究成果近期发表在国际著名学术期刊《Chemistry & Biology》杂志(Cell子刊)上。同时美国科学促进协会(AAAS)和全球医生协会的新闻网站对这一新发现作了报道。

经多年研究,复旦大学生命科学学院钟涛教授领导的研究团队,利用在化学生物学上有独特研究价值的重要模式动物——能够表达绿色荧光蛋白的转基因斑马鱼进行化合物筛选,首次发现了一种能够特异性促进心肌细胞形成的小分子化合物。该发现将为心肌疾病的治疗带来新希望。该研究论文近期发表在国际著名学术期刊《细胞》杂志的子刊上。

利用小分子诱导细胞重编程 利用小分子诱导细胞重编程,使其具备多能干细胞性能,并分化成具备功能的心肌细胞、神经干细胞,这是着名干细胞学者丁胜团队近期所取得的杰出成就。相关学术成果也先后在最新一期《Science》、《CellStemCell》期刊发表。

体细胞重编程及转分化的研究为细胞替代疗法及体外药物筛选提供了新思路。早期的体细胞重编程均需要由病毒携带相关转录因子的组合来实现。小分子化合物由于其剂量及作用时间的易控性及良好的成药前景,一直在体细胞重编程及转分化研究中受到重视。目前,小分子组合已经可以在体外成功将多种体细胞诱导成为诱导多能干细胞、神经前体细胞、神经元、内胚层前体细胞以及心肌细胞等。然而,小分子组合能否在体内原位诱导体细胞的重编程尚不清楚。

尽管现代医学发展迅速,但是心肌梗塞和心力衰竭的治疗仍然面临着巨大挑战。科学家们正在积极地研究一种能够诱导心肌细胞形成和再生的前沿疗法。钟涛教授课题组的研究人员用一种能够表达绿色荧光蛋白的转基因斑马鱼进行了化合物筛选,寻求能够促进心肌细胞形成的小分子活性物质。三个结构相关的小分子化合物(命名为Cardionogen)被发现能够特异性地诱导心肌干细胞发生和心肌细胞形成,同时Cardionogen对其他主要组织器官并未造成发育异常。随后研究团队成员在小鼠胚胎干细胞中验证了Cardionogen的作用,发现它们能够诱导小鼠胚胎干细胞成为有功能的心肌细胞。更重要的是,Cardionogen抑制了心肌细胞中的Wnt信号通路。Wnt信号通路是胚胎和心脏发育中起根本性作用的信号通路之一。他们的研究提示,Cardionogen很可能选择性靶向在心肌发育中涉及Wnt信号通路的作用因子。

心肌梗塞和心力衰竭的治疗一直是各国科学家梦想攻克的难题,科学家一直在寻找一种能够诱导心肌细胞形成和再生的前沿疗法。经过探索,钟涛研究团队终于在斑马鱼系统筛选到3个能够特异性促进心肌细胞形成的小分子化合物,他们把这3个结构相关的小分子化合物命名为Cardionogen。钟涛还发现,Cardionogen对其他主要组织器官并未造成发育异常。随后研究团队又在小鼠胚胎干细胞中验证Cardionogen的作用,结果发现它们能够诱导小鼠胚胎干细胞成为有功能的心肌细胞,更重要的是Cardionogen抑制了心肌细胞中的Wnt信号通路。而Wnt信号通路是胚胎和心脏发育中起根本性作用的信号通路之一。该项研究成果提示,Cardionogen很可能是选择性靶向在心肌发育中涉及Wnt信号通路的作用因子。

化学诱导细胞重编程方法避开基因操作,而是利用小分子与细胞内源因子互作的原理,使得自体细胞重新获得多能干细胞的性能。相比于插入外源基因,小分子的优势在于操作简单、处理时间易掌握、降低试验成本,且可以人为调整浓度和组合。

中国科学院上海药物研究所谢欣课题组一直致力于小分子化合物诱导体细胞重编程及转分化的研究,2015年报道了包含BrdU在内的小分子化合物组合可以在体外实现全化学诱导iPSCs(Cell Research, 2015;25:1171-4);同年还利用3-7个小分子化合物的组合成功在体外实现了小鼠胚胎成纤维细胞向心肌细胞的转分化。这些化学诱导获得的心肌样细胞可以自动有节律收缩,表达心肌特异性的基因,并拥有心肌类似的电生理特征(Cell Research, 2015;25:1013-24)。

www.0805.com,斑马鱼作为一种重要的模式动物,在化学生物学上展示了其独特的研究优势。钟涛教授的研究团队将在人类成体及胚胎干细胞中评估Cardionogen的作用。这最终可能为细胞再生和组织器官自我修复的前沿疗法开辟新的思路,并为心肌疾病的治疗带来新的希望。

Science:“化学鸡尾酒”重编程皮肤细胞,修复受损心脏

基于体内心脏部位的微环境可能有助于CiCM产生及存活这一假设,近期谢欣课题组大胆地将在体外能够诱导CiCM产生的小分子组合CRFVPTM(C, CHIR99021;R, RepSox; F, Forskolin; V, VPA; P, Parnate;T, TTNPB; M, Rolipram)给予小鼠,并通过谱系追踪实验发现小分子组合可以将心脏部位的成纤维细胞诱导成为CiCM,而且转分化现象仅在给药一周后即开始出现。当给药六周后,出现的CiCM从形态及各类心肌相关标志物的表达方面均接近临近的心肌细胞。更有意思的是,该小分子组合可以有效抑制心肌梗死模型小鼠中心脏的纤维化,并促进心脏功能的恢复。目前小分子化合物诱导体内心肌细胞转分化的效率尚有待提高,但该研究概念性地证实了小分子药物可在体内诱导体细胞的原位重编程并进行功能性修复,为进一步研究奠定基础。研究成果于4月18日在线发表于《细胞研究》(Cell Research)。该研究在谢欣指导下完成,论文的第一作者为同济大学博士研究生黄陈稳。

通讯作者之一、Gladstone研究所心血管和干细胞研究主任DeepakSrivastava带领团队筛选出一组由9种化学物质组成的化合物处理人成纤维细胞,以鸡尾酒的原理将其重编程并生成心肌样细胞。97%以上化学诱导的心肌样细胞可以正常跳动,并在转录组、表观遗传、生理水平上都与正常心肌细胞无异。

谢欣主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究,以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。该研究工作得到中科院“器官重建与制造”先导专项、科技部重大科学研究计划及国家自然科学基金的支持。

人成纤维细胞经过9种小分子处理后,细胞核染色质结构会变得松散,启动心脏发育的关键基因,使得相关增强子/启动子与主要心肌细胞分化基因相结合。当重编程后的细胞转移至梗塞的老鼠心脏模型中,它们会很好的分化成心肌样细胞。

文章链接

研究人员表示,心力衰竭最直接而有效的治疗方法是促使成体细胞形成心肌细胞,以修复受损心脏组织恢复其功能。而利用化学物质诱导自体细胞重编程,生成功能完整的心肌细胞,可以为患者提供更好的治疗。

www.0805.com 1

Cell子刊:同样的方法有望治疗神经类疾病

A.体内给药的流程设计。B. 按A图中Scheme 5给予Fsp1-cre:R26RtdTomato 小鼠CRFVPTM小分子组合6周后,即可观察到心脏部位成纤维细胞向心肌细胞的转分化

同样以小鼠成纤维细胞为材料,以化学物质为处理试剂,丁胜团队以类似的方法筛选出一套小分子组合,其中一些成分与上述研究化学组合重合。该小分子组合诱导成体细胞重编程成小鼠,并于体内、体外成功分化成神经干细胞类似细胞。对重编程的细胞进行基因表达分析,结果发现特定的神经干细胞生成信号通路被激活。

当把这些神经干细胞类似细胞移植入小鼠体内后,会分化成三种基本类型的脑细胞:神经元、寡突胶细胞、星状胶质细胞。这些分化细胞有望应用于治疗神经性衰退疾病和脑损伤。

这一化学诱导细胞重编程的方法有望成为再生医学、医药研发的又一有力武器。未来,小分子重编程获得的神经干细胞样细胞将可能应用于治疗包括阿尔兹海默症、帕金森在内的神经类疾病。

丁胜教授及其近期研究成果简介

作为国际知名的干细胞化学生物学家,丁胜教授带领课题组成功开创了用4个蛋白诱导ips的技术先河。蛋白诱导ips技术是目前唯一完全绕开基因操作、避免改变基因组的ips诱导方法,曾于2009年入选TheScientist评选的“年度最佳创新技术”之列。与此同时,丁胜也被TheScientist评选为“生命科学年度人物”。

2015年12月25日,清华大学药学院正式成立,丁胜任药学院首任院长。2016年2月15日,丁胜负责的“小分子化合物所诱导的体细胞重编程及其分子机制”干细胞及转换研究重点专项通过了科技部主持的预评审。2016年丁胜团队相关研究成果如下:

3月3日,Gladstone研究所团队在《CellStemCell》期刊发表一项显着改善心脏受损医疗策略的研究。他们成功获得诱导性可扩增心血管祖细胞。它是一种介于胚胎干细胞和成体心脏细胞之间的一种新型细胞,可以有组织地发育为心脏细胞,且仍然保留了增殖能力。当注入到心脏病发作后的小鼠体内时,这些细胞显着地改善了心脏功能。

1月16日,《NatureCommunications》期刊发表一篇文章揭示了,ladstone研究所和加州大学旧金山分校的科学家们成功将人皮肤细胞转化成具备完整功能的胰腺细胞的最新研究成果,首次证明人皮肤细胞能够诱导成功能性胰腺细胞的可能性。

本文由www.0805.com发布于国际学校,转载请注明出处:利用小分子诱导细胞重编程,心肌疾病治疗有新

关键词: www.0805.com